Le scoperte premiate con i Premi Nobel per la Medicina nel 2018 e nel 2025 stanno ridefinendo i confini della medicina moderna, mostrando come la salute sia il risultato di un equilibrio dinamico tra difesa e controllo. La parola chiave è precisione: comprendere quando e come attivare o frenare la risposta immunitaria è la nuova frontiera della medicina personalizzata.
Il premio Nobel per la medicina quest’anno è stato assegnato a Mary E. Brunkow, Fred Ramsdell e Shimon Sakaguchi, per la scoperta della tolleranza immunitaria periferica, un meccanismo di controllo essenziale che impedisce al sistema immunitario di rivolgere le proprie armi contro i tessuti sani dell’organismo. Nel 2018, James P. Allison e Tasuku Honjo ricevevano lo stesso riconoscimento per le loro ricerche pionieristiche nel campo dell’immunoterapia oncologica, in particolare per la scoperta dei checkpoint inhibitors.
Questi Nobel testimoniano come le ricerche sul sistema immunitario abbiano aperto la strada a terapie innovative per la cura di malattie fino a pochi anni fa considerate incurabili. Il sistema immunitario è infatti un esercito complesso e regolato con precisione: riconosce e neutralizza minacce esterne (virus, batteri, sostanze estranee) e interne (cellule tumorali). Ma tutto ruota attorno a una parola chiave: equilibrio. Reazioni esagerate possono causare autoimmunità; reazioni deboli, invece, permettono a tumori e infezioni di svilupparsi.
Tolleranza immunitaria: il ruolo chiave delle cellule Treg
Cosa sono le cellule Treg e perché sono importanti
Nel 1995, Shimon Sakaguchi identificò una nuova popolazione di linfociti T, le cellule T regolatorie (Treg), che impediscono ai linfociti autoreattivi di attaccare l’organismo. Queste cellule, caratterizzate da CD25 e FOXP3, sono responsabili della tolleranza immunitaria periferica e agiscono come sentinelle per proteggere i tessuti sani.
Dalla tolleranza centrale a quella periferica: FOXP3, CD25 e l’autoimmunità
La scoperta ha arricchito la teoria classica della tolleranza centrale (che si sviluppa nel timo), evidenziando un secondo livello di controllo nella periferia: le Treg sopprimono risposte immunitarie eccessive e prevengono l’autoimmunità. Una disfunzione o carenza delle Treg è legata a patologie autoimmuni come: diabete di tipo 1 tiroidite autoimmune sclerosi multipla
Quando le Treg favoriscono il cancro: il paradosso immunologico
Tuttavia, un eccesso di Treg o la loro disfunzione può favorire lo sviluppo di tumori, proteggendo le cellule cancerose da un attacco immunitario. Nel microambiente tumorale, le Treg creano una barriera che limita l’azione delle cellule T citotossiche.
Checkpoint immunitari: come attivare il sistema immunitario contro i tumori
CTLA-4 e PD-1: freni molecolari della risposta immunitaria
L’immunoterapia ha radici storiche profonde. Già nel XIX secolo, William B. Coley aveva intuito il potenziale immunitario per combattere i tumori. Ma fu solo con gli studi di Allison e Honjo che si compì la svolta: l’identificazione delle proteine CTLA-4 e PD-1, veri e propri freni molecolari del sistema immunitario. Queste molecole, espresse sulla superficie dei linfociti T, si legano a ligandi inibitori e spengono la risposta immunitaria contro le cellule neoplastiche.
Checkpoint inhibitors: come funzionano e perché hanno rivoluzionato l’oncologia
L’utilizzo di anticorpi monoclonali per bloccare queste molecole (checkpoint inhibitors) consente di:
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riattivare i linfociti T
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riconoscere le cellule tumorali
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ristabilire una risposta immunitaria efficace
Applicazioni cliniche: la medicina del futuro è immuno-modulata
Le scoperte dei Nobel 2018 e 2025 stanno trasformando la medicina, basandosi su un principio comune: modulare l’equilibrio del sistema immunitario per sfruttarne lo straordinario potenziale terapeutico. Le Treg di Sakaguchi, Brunkow e Ramsdell incarnano il principio del controllo, mentre le molecole CTLA-4 e PD-1 scoperte da Allison e Honjo rappresentano quello dell’attivazione. Due meccanismi complementari che si bilanciano costantemente: le Treg mantengono la pace immunologica, i checkpoint inhibitors risvegliano la risposta immunitaria quando serve.
Il futuro della medicina risiede nel saper quando frenare e quando accelerare.
Autoimmunità: terapie basate su Treg e IL-2
Nelle malattie autoimmuni, l’obiettivo è potenziare o ristabilire la funzione delle Treg per ripristinare la tolleranza immunitaria e ridurre l’infiammazione cronica. Alcuni approcci sotto studio comprendono la somministrazione di IL-2 a basse dosi, l’uso di cellule Treg autologhe espanse ex vivo e la terapia genica basata su Treg ingegnerizzate.
Studi clinici hanno dimostrato risultati promettenti in diverse patologie:
- Diabete di tipo 1: l’infusione di Treg autologhe ha mostrato sicurezza, buona tolleranza e, in alcuni casi, riduzione del fabbisogno insulinico e conservazione della funzione delle β-cellule pancreatiche.
- Malattie intestinali croniche: Treg espanse ex vivo e capaci di produrre IL-10 hanno ridotto l’infiammazione mucosale e promosso la remissione in modelli animali e in trial di fase I.
- Lupus eritematoso sistemico e sclerosi multipla: studi preliminari indicano che l’espansione delle Treg migliora la tolleranza periferica, riducendo la risposta Th17 pro-infiammatoria.
Trapianti: tolleranza indotta e riduzione degli immunosoppressori
Nel contesto dei trapianti, l’obiettivo è espandere le Treg per prevenire il rigetto e ridurre la necessità di immunosoppressori a lungo termine. I trial clinici dimostrano che l’infusione di Treg autologhe espanse ex vivo può favorire l’accettazione del trapianto e limitare le reazioni di graft-versus-host.
Tali protocolli, spesso basati su IL-2, rapamicina e retinoidi, hanno mostrato sicurezza e stabilità fenotipica delle cellule infuse, aprendo la strada a strategie di immunotolleranza “personalizzate” nei trapianti di fegato, rene e midollo osseo.
Oncologia: targeting delle Treg tumorali e immunoterapia combinata
Nel cancro, la sfida è opposta: inibire o rimodellare le Treg patologiche che creano un microambiente immunosoppressivo favorevole al tumore.
Le immunoterapie con checkpoint inhibitors (anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-CTLA-4) hanno rivoluzionato il trattamento di numerose neoplasie solide, producendo risposte durature e, in alcuni casi, remissioni complete.
Oggi la ricerca si concentra su combinazioni mirate:
- checkpoint inhibitors associati a anticorpi anti-CD25 o anti-CCR8, per colpire selettivamente le Treg tumorali;
- inibitori metabolici capaci di ridurne la sopravvivenza;
- Treg ingegnerizzate (CAR-Treg), progettate per agire in modo selettivo sui tessuti o tumori specifici.
Per approfondire
- Zhang A, Fan T, Liu Y, Yu G, Li C, Jiang Z. Regulatory T cells in immune checkpoint blockade antitumor therapy. Mol Cancer. 2024 Nov 8;23(1):251.
- Goswami TK, Singh M, Dhawan M, Mitra S, Emran TB, Rabaan AA, Mutair AA, Alawi ZA, Alhumaid S, Dhama K. Regulatory T cells (Tregs) and their therapeutic potential against autoimmune disorders – Advances and challenges. Hum Vaccin Immunother. 2022 Dec 31;18(1):2035117.
- Tay C, Tanaka A, Sakaguchi S. Tumor-infiltrating regulatory T cells as targets of cancer immunotherapy. Cancer Cell. 2023 Mar 13;41(3):450-465.
- Iwai Y, Terawaki S, Honjo T. PD-1 blockade inhibits hematogenous spread of poorly immunogenic tumor cells by enhanced recruitment of effector T cells. Int Immunol. 2005 Feb;17(2):133-44
- Leach DR, Krummel MF, Allison JP. Enhancement of antitumor immunity by CTLA-4 blockade. Science. 1996 Mar 22;271(5256):1734-6
- Hori S, Nomura T, Sakaguchi S. Control of regulatory T cell development by the transcription factor Foxp3. Science. 2003 Feb 14;299(5609):1057-61.
- Dikiy S, Rudensky AY. Principles of regulatory T cell function. Immunity. 2023 Feb 14;56(2):240-255.